《毒梟對戰活屍》故事背景設定在美墨邊界，描述傳奇毒梟阿隆索和他的兒子盧卡斯從戒備森嚴的墨西哥監獄中逃脫，躲在位於美國邊界一側的戒毒所。

與此同時，美國試圖將受傷士兵轉變為殺人機器的軍事實驗失敗，留下這些實驗對象在邊境自生自滅，但他們卻復活成了致命的變種活屍。此時，追緝毒梟艾斯科巴兒子的墨西哥特種部隊遭感染，成為一支活屍軍團。美國陸軍在警覺到威脅之後，開始執行殲滅它們的任務。